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治愈乙肝全球戰略共識

發布:2019-06-18 | 來源:醫脈通 | 浏覽:1333

近日,The Lancet雜志發表了一篇名爲《A global scientific strategy to cure hepatitis B》(全球治愈乙肝的科學戰略)。該戰略由國際消除HBV聯盟(ICE-HBV)提出並推進,與來自五大洲的50多名專家和來自21個國家的HBV研究主要相關方共同探討,爲期2年,最終達成共識。戰略的目的是:促進發現一種安全、可負擔、可擴展和有效的慢性乙型肝炎治療方法,並在可預見的未來讓所有人都能獲得!

以下是該戰略的主要內容

策略一:在不殺死受感染細胞的情況下治愈乙肝

HBsAg的初次發現已過去了50多年。2012年,發現了乙肝病毒受體NTCP後,我們研究乙肝病毒體外感染的複制周期的能力徹底革新,促進了新動物模型(用以研究免疫發病機制)的發現、以及抗病毒療效的臨床評估。

然而,我們對“HBV複制周期和宿主免疫應答的理解仍存有重要空白,若將這些空白填補,便可進一步增加病毒複制周期中可利用的漏洞,並研發出治療乙肝新方案。

1.建議優先考慮清除cccDNA或永久沈默cccDNA轉錄的研究

清除cccDNA將是治療慢性HBV感染最直接、最有效的策略。而目前的抗病毒藥物並不能清除cccDNA——不論在患者體內、細胞培養實驗中、還是動物模型中,即使經過長期治療,也是如此。所以,必須進一步探索cccDNA合成、動態平衡和表達(如HBx)的分子機制。

在大部分cccDNA被消除後,可能還需要沈默剩余cccDNA的轉錄。必須對HBxHBc和其他病毒蛋白在控制cccDNA動態平衡中的作用有更深入的了解。HBx蛋白對cccDNA的表達或動態平衡至關重要,因此靶向作用于HBx蛋白,可以實現對cccDNA轉錄的調控。

最近發現HBx通過劫持含有E3泛素連接酶的細胞ddb1,以Smc5/6複合物爲靶點進行降解,從而促進cccDNA的轉錄。因此,靶向HBx-DDB1結合相互作用的治療方法也值得研究。

通過RNA幹擾可以實現cccDNA的轉錄後調控或HBV DNA的整合表達;目前正在進行這方面的工作,取得了可喜的成果。HBV基因組的重疊特性表明,RNA幹擾應該會阻礙所有HBV轉錄本的表達,最近的研究表明,來自整合病毒DNA的轉錄本的截斷形式也可以作爲目標。

此外,迫切需要開發原位、單細胞、單分子、活細胞檢測方法,以使cccDNA的定位和轉運可視化。

2.需要新型模型

由于目前所有的實驗模型都有局限性,且HBVHBV相關病毒之間已出現差異,因此,此前對HBV相關病毒的研究,可能需要使用HBV和人類肝細胞再次進行確認。消除乙肝病毒所需的重點研究如下:

? 發展標准化方法來量化cccDNA,並研究cccDNA動態平衡的機制及其生物合成、動態平衡平衡、結構、轉錄控制和降解的影響因素

? 確定HBV感染的機制:研究從病毒進入細胞到cccDNA合成再到穩定的所有步驟

?  改進對cccDNA生命周期和病毒-宿主相互作用的研究方法,通過应用最先进的組學技術,在全基因組水平上增進對HBV-宿主相互作用的了解,從而揭示消除cccDNA的新作用靶點

? 開發並驗證新的血清標志物(如核心相關抗原[HBcrAgs]HBV RNA),作爲肝內cccDNA活性的可靠生物學標志物

? 開發用以降解HBV cccDNA的方法

? 開發預防cccDNAHBV DNA轉錄的方法


策略二:誘導免疫調節,安全清除HBV感染細胞

HBV免疫調節的研究重點:

? 利用現有的免疫幹預手段進行臨床研究

? 確定新生儿、儿童、青少年和成人的不同免疫分子,在清除病毒、持续抗病毒和免疫应答中所扮演的角色

? 確定T細胞衰竭的機制

? 確定B細胞在疾病自然史中的作用,以及如何有效地監測它們,用以研究和臨床試驗。

? 研究肝髒微環境對適應性細胞的組成和功能的影響,以及識別血液中最能反映肝內免疫應答的生物學標志物

 

結論

現在,正是爲全球2.57億乙肝患者研發出一種安全、可負擔、廣泛可用的慢性乙肝治療方法的時候。

爲實現乙肝病毒治愈——ICE-HBV戰略,需要采取的措施有:

? 增加政府、私人资助机构以及慈善捐助者对與治疗相关研究项目的资助。

? 专注于发现干预策略,永久减少有效被感染細胞的数量,或永久抑制这些细胞中的cccDNA,並以此來刺激HBV特異性免疫應答、模擬HBV感染的自發清除。

? 建立標准化的HBV試劑資料庫,以供全球所有研究人員訪問,並開發出新的HBV感染動物模型。


文獻索引:

Peter A Revill, Francis V Chisari, at al. A global scientific strategy to cure hepatitis B [J]. The Lancet. April 10, 2019.

DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30119-0

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